Hypertonie Studien

Einige, für Sie ausgewählte, interessante Studien zum Thema Bluthochdruck

ALLHAT-Studie

Die Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial oder ALLHAT-Studie war die bisher größte randomisierte kontrollierte Studie zur Behandlung der Hypertonie (Bluthochdruck). Ihre Ergebnisse sorgten im Dezember 2002 für Aufsehen, weil das älteste und kostengünstigste der vier untersuchten Substanzen am Besten abschnitt. Patienten, die mit dem Diuretikum Chlorthalidon behandelt wurden, erkrankten seltener an Schlaganfällen oder Herzinfarkten als Patienten, welche den Kalziumantagonisten Amlodipin, den ACE-Hemmer Lisinopril oder den Alphablocker Doxazosin erhalten hatten.

Den Link zur WebSite der Studie (auf Englisch!) finden Sie hier.

Dieser Ansicht schloss sich Ende 2003 auch das Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure an: Ihre Leitlinie „JNC7“ forderte den häufigeren Einsatz dieser kostengünstigen Medikamente ein. Doch die Bereitschaft der Ärzte, zugunsten eines älteren Medikaments auf die modernen ACE-Hemmer, AT1-Antagonisten und Kalziumantagonisten zu verzichten, war und ist gering.

In einer Stellungnahme der Deutschen Liga zur Bekämpfung des hohen Blutdruckes – Deutsche Hypertonie Gesellschaft e. V. – Kompetenzzentrum Bluthochdruck – zeigte sich, dass die Ergebnisse der ALLHAT Studie von der deutschen Fachwelt nur wenig angenommen werden/wurden.

Nur das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) kam im September 2009 zu einem vergleichbaren Ergebnis:

“Beim Vermeiden von Folgekomplikationen sind Diuretika keiner anderen Wirkstoffgruppe unterlegen.”

“Der Abschlussbericht vergleicht den Nutzen von 5 in Deutschland zur Behandlung des Bluthochdrucks zugelassenen Wirkstoffgruppen: Diuretika (insbesondere Thiazid-Diuretika), Beta-Blocker, ACE-Hemmer, Kalziumantagonisten und Angiotensin-II-Antagonisten. Maßstab für den Nutzen war dabei nicht die Senkung des Blutdrucks, sondern die Folgekomplikationen, die Bluthochdruck verursachen kann. Aus Sicht von Patientinnen und Patienten sind dabei besonders die Auswirkungen auf folgende Therapieziele bedeutsam: Neben der Lebensverlängerung ist es vor allem die Vorbeugung von Herzerkrankungen, Schlaganfällen, anderen Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Nierenschäden. Hinzu kommen Aspekte wie gesundheitsbezogene Lebensqualität, Therapiezufriedenheit oder die Häufigkeit von Krankenhausaufenthalten. Auch unerwünschte Arzneimittelwirkungen wurden untersucht.”

Doch es ist sehr schwierig, Ärzte zu einem leitliniengerechten Verordnungsverhalten zu veranlassen. Dies zeigen auch die Erfahrungen des “Dissemination Project” der ALLHAT-Studie, die in den Archives of Internal Medicine (2010; 170: 851-858) vorgestellt wurden. Ende 2004 wurde das sogenannte “Dissemination Project” begonnen. Ziel war, die Ergebnisse ALLHAT-Studie Fachleuten zu vermitteln, d.h., dass die meisten Patienten im Stadium I der Hypertonieerkrankung durch Thiazide eine gute Blutdruckkontrolle und eine Verbesserung ihrer langfristigen kardiovaskulären Risiken erzielen, und dass in höheren Stadien ein Thiazid immer ein sinnvoller Bestandteil der Therapie ist.

Dazu wurden 18.524 Ärzte von 147 Referenten über die Ergebnisse der ALLHAT-Studie und die JNC7-Empfehlungen unterrichtet. Doch konnten die „investigator-educators“ – aufgrund fehlenden Geldes – die Ärzte nicht in ihrer Praxis aufsuchen, im Gegensatz zur Pharmaindustrie, die unter einem Milliardenaufwand ein Heer von Pharmareferenten beschäftigt. Die Seminare wurden von unabhängigen Experten gehalten mit dem Ziel, möglichst alle Ärzte im Zwiegespräch (face-to-face) zu erreichen. Dieses “Academic detailing” genannte Verfahren hatte Jerry Avorn von der Harvard Medical School in Boston mit entwickelt und in einer randomisierten Studie erfolgreich getestet (NEJM 1983; 308: 1457-1463), wenn auch unter anderen Voraussetzungen, wie Avorn im Editorial der Archives of Internal Medicine (2010; 170: 858-860) schreibt.

Das “Dissemination Project” ist nach Ansicht von Avorn gescheitert. Die von Randall Stafford von der Stanford Universität vorgestellte Evaluierung des Projekts kommt tatsächlich zu dem Ergebnis, dass der Anteil der Arzt-Hypertoniker-Kontakte, in denen Thiaziddiuretika verordnet wurden, selbst in Bezirken hoher Fortbildungsaktivität nur um 8,6 Prozent (von 37,9 auf 46,5 Prozent) anstieg.


ACCOMPLISH-Studie

Eine kürzlich auf dem US-Herzkongress ACC präsentierte Studie stärkt den Stellenwert der Fixkombination in der Hochdrucktherapie: Die Blutdruckeinstellung kann erheblich optimiert werden. Die Daten sprechen auch dafür, dass eine spezifische Kombi aus ACE-Hemmer und Kalziumantagonist die Prognose von Hypertonikern in besonderem Maße verbessert. Hier war eine Fixkombination aus ACE-Hemmer (Benazepril) und Kalziumantagonisten (Amlodipin) einer Kombination aus Benazepril plus Thiaziddiuretikum (HCT) signifikant überlegen. Die Rate primärer Endpunktereignisse (kardiovaskulärer Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall, instabile Angina pectoris, Revaskularisation, Reanimation nach Herzstillstand) wurde relativ um 20 Prozent reduziert: Mit Benazepril/Amlodipin hatten 526, mit Benazepril/HCT dagegen 650 Patienten eines der Ereignisse. Auch bei exklusiver Betrachtung “harter” Endpunkte (kardiovaskulärer Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall) ergab sich für Benazepril/Amlodipin eine wiederum signifikant um 20 Prozent niedrigere Ereignisrate.

In der wegen dieser Unterschiede vorzeitig gestoppten Studie sind erstmals zwei Fixkombinationen in ihrer Wirkung auf Morbidität und Mortalität verglichen worden. Insgesamt 11 462 Hypertoniker, die wegen bereits bestehender vaskulärer oder renaler Erkrankungen ein hohes kardiovaskuläres Risiko hatten, sind im Mittel 39 Monate lang mit einer der beiden Fixkombinationen behandelt worden. Trotz antihypertensiver Vorbehandlung – bei drei Viertel mit zwei oder mehr Blutdrucksenkern – war die Rate der Patienten mit normalem Blutdruck vor Studienbeginn mit 37,5 Prozent relativ niedrig. Im Studienverlauf stieg sie dann auf 81,5 Prozent (Benazepril/Amlodipin) und 78,5 Prozent (Benazepril/HCT). Bei jedem zweiten Studienteilnehmer erwies sich dabei die tägliche Einnahme von nur einer Tablette der Fixkombi als ausreichend.

Vor allem in den USA werden Thiaziddiuretika in Ersttherapie sowie als Kombi-Komponente stark favorisiert. In Deutschland hat vor allem das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) diese Substanzgruppe als vorrangig bewertet. Das muss jetzt wohl überdacht werden. Die Deutsche Hochdruckliga hat sich vehement gegen diese nach ihrer Ansicht medizinisch nicht gerechtfertigte Präferenz ausgesprochen und darf sich jetzt bestätigt fühlen.

s.a.: www.theheart.org


HOPE-Studie

Die Heart Outcomes Prevention Study (HOPE) ist eine der größten Untersuchungen, die neue Interventionsmöglichkeiten für die Prävention kardiovaskulärer Ereignisse überprüft. Teilgenommen haben 9.297 Hochrisikopatienten, d.h. Menschen in einem Alter von wenigstens 55 Jahren, bei denen Diabetes mellitus oder eine vaskuläre Erkrankung sowie ein weiterer kardiovaskulärer Risikofaktor nachzuweisen war. Die Studienteilnehmer erhielten randomisiert entweder den ACE-Hemmer Ramipril (einmal täglich 10 mg oral) oder Placebo. Primäre Studienendpunkte waren Myokardinfarkt, Schlaganfall oder Tod aufgrund eines kardiovaskulären Ereignisses. Die Studie wurde aufgrund der deutlichen Überlegenheit von Ramipril nach 4,5 Jahren vorzeitig abgebrochen. Die Präsentation der Ergebnisse erfolgte im Oktober 1999 auf dem XXIst Congress of the European Society of Cardiology in Barcelona, Spanien. Publiziert wurden sie im Januar 2000 im New England Journal of Medicine.

Wichtigste Ergebnisse

  • Reduktion des relativen Risikos für schwere kardiovaskuläre Ereignisse um 22% (p<0,000002)
  • Reduktion der Gesamtsterblichkeit bei Diabetikern um 24%
  • Überlebensvorteil in allen Subgruppen
  • Reduktion des Sterberisikos stieg mit Dauer der Behandlung
  • Verbesserung der Prognose von Diabetes mellitus (kein vordefinierter Endpunkt, muss daher überprüft werden)
  • Reduktion der Inzidenz mikroangiopathischer Ereignisse bei Diabetikern (MICRO HOPE)
  • die HOPE-Studie erweitert den Kreis der Patienten, die von ACE-Hemmern profitierten, um den Faktor 15 oder 20

The New England Journal of Medicine


HYVET-Studie

In die HYVET-Studie wurden weltweit 3.845 über 80-jährige Patienten im mittleren Alter von 83,6 Jahren eingeschlossen, wenn der systolische Blutdruck konstant über 160 mm Hg lag. Der Ausgangsblutdruck lag im Mittel bei 173,0/90,8 mm Hg, nur 11,8 % der Patienten hatten kar-diovaskuläre Begleiterkrankungen wie Schlaganfall, Herz-infarkt oder Herzinsuffizienz. Ein Diabetes mellitus fand sich bei 6,8 % und ein Nikotinkonsum bei 6,4 % der Pati-enten. Das Körpergewicht war normal mit einem BMI von 24,7 kg/m². 60 % der Patienten waren Frauen. 1.933 Patienten erhielten eine aktive Behandlung mit Indapamid 1,5 mg/d, 1.912 Patienten erhielten als Kontrolle Plazebo. Wenn so der Zielblutdruck <150/80 mm Hg nicht erreicht werden konnte, erfolgte die Kombination eines ACE-Hemmers (Perindopril 2-4 mg/d) oder des zugehörigen Plazebos. War es erforderlich, zur Blutdruckeinstellung weitere Antihypertensiva länger als 3 Monate einzusetzen, wurden die Patienten aus dem doppelblinden Studiendesign ausgeschlossen. Das Ziel der antihypertensiven Therapie war eine Einstellung unter 150/80 mm Hg. Der primäre Endpunkt umfasste alle Schlaganfälle ohne TIAs. Als sekundäre Endpunkte waren definiert: Gesamtmortalität, Herz-Kreislaufmortalität, jede Art von Herztod und tödlicher Schlaganfall. Die längste Studienteilnahme lag bei 5 Jahren, die mittlere Behandlungszeit lag bei 1,8 Jahren.

Die Studie wurde nach 140 primären Ereignissen aus ethischen Gründen abgebrochen. Die Ergebnisse der ITT-Analyse ergaben eine Blutdrucksenkung durch die aktive Therapie von 15,0/6,1 mm Hg im Vergleich zur Plazebo-Behandlung. In der Therapiegruppe wurden 51 Schlaganfälle und in der Plazebogruppe 69 Schlaganfälle registriert, ein Unterschied von 18 Fällen, der einer absoluten Risikoreduktion von 30 % (p<0,06) entspricht. Dies entspricht einer NNT von 94 Patienten, um einen Schlaganfall zu verhindern. Die Gesamtmortalität wurde um 21 % signifikant (p<0,02) gesenkt, die tödlichen Schlaganfälle um 39 % (p=0,05), die kardiovaskuläre Mortalität um 23 % (p<0,06), neue Herzinsuffizienzen um 64 % (p<0,001). Alle kardiovaskulären Ereignisse wurden um 34 % hoch signifikant reduziert (p<0,001). Die positiven Effekte der antihypertensiven Therapie wurden bereits nach Ablauf eines Jahres offensichtlich. Meldungen von schweren unerwünschten Ereignissen waren in der Therapiegruppe signifikant seltener als in der Plazebogruppe (358 vs. 448; p<0,001).

Aus den Ergebnissen der HYVET-Studie lassen sich somit folgende Konsequenzen ableiten: Die Behandlung der arteriellen Hypertonie auf der Basis eines Diuretikums und eines ACE-Hemmers ist auch bei über 80-jährigen Hypertonikern hoch effektiv, da sie die kardiovaskulären Ereignisse und die Gesamtmortalität der Patienten signifikant senken kann. Dies entspricht den Ergebnissen bei jüngeren Patienten mit systolischer Hypertonie in der Syst-EUR- und der STOP-Studie. Besonders beeindruckend war die Reduktion von neu aufgetretenen Fällen an Herzinsuffizienz. Eine Plazebo-Behandlung oder keine Behandlung ist nach HYVET bei den alten Patienten ethisch nicht mehr vertretbar.

Fazit
Eine Behandlung der arteriellen Hypertonie ist somit auch bei diesen alten Patienten erforderlich und sinnvoll und sollte zu einer Blutdrucksenkung auf Werte mindestens unter 150/80 mm Hg führen.

Treatment of Hypertension in Patients 80 Years of Age or Older
New England Journal of Medicine 358:1887-1898


ONTARGET-Studie

In der ONTARGET-Studie wurde Telmisartan 80mg gegen Ramipril 10 mg und die Kombination von beidem bei kardiovaskulären Hochrisikopatienten geprüft.

Eingeschlossen wurden Menschen ab 55 Jahren mit bestehender KHK, pAVK, Schlaganfall oder Diabetes mellitus. Ausschlußgründe waren u.a. Unverträglichkeit der Prüfmedikation, Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, Nierenarterienstenose und Leberfunktionsstörung. Konnte kein ACE-Hemmer genommen werden, wurde in den TRANSCEND-Arm (Telmisartan vs. Placebo) gewechselt.

Unter der Kombinationstherapie stiegdie Zahl der Patienten, bei denen es zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion kam, signifikant um 33 Prozent (NEJM 2008; 358: 1547-59), obwohl sich die Proteinurie besserte (Lancet 2008; 372: 547-53), was bisher als Marker für eine nephroprotektive Wirkung gewertet worden war (und deshalb als Grundannahme ebenfalls infrage gestellt wurde). Außerdem war es unter der Kombination zu einem tendenziellen (statistisch nicht signifikanten) Anstieg der Dialysepflicht und der Todesfälle gekommen.

Renal outcomes with telmisartan, ramipril, or both, in people at high vascular risk (the ONTARGET study): a multicentre, randomised, double-blind, controlled trial
The Lancet, Volume 372, Issue 9638, Pages 547 – 553, 16 August 2008
doi:10.1016/S0140-6736(08)61236-2


Whitehall-Study

Rauchen, arterielle Hypertonie und zu hohe Cholesterinwerte senken die Lebenserwartung eines 50-Jährigen im Durchschnitt um 9 Jahre. Wenn noch ein Prädiabetes oder Typ-2-Diabetes mellitus, ein schlecht bezahlter Job und Gewichtsprobleme hinzukommen, gehen bis zu 15 Jahre verloren. Dies geht aus einer prospektiven Kohortenstudie im Britischen Ärzteblatt (BMJ 2009; 339: b3513) hervor.


ANBP2 (Australian National Blood Pressure Study)
Ergebnis: Im Vergleich ACE-Hemmer – Thiaziddiuretikum zeigt sich, dass der ACE-Hemmer schwere kardiovaskuläre Ereignisse signifikant besser verhindert.
Referenz: Wing LMH et al, N Engl J Med 2003, 348:583-92

ASCOT-BPLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm)
Ergebnis: Im Vergleich Kalziumantagonist – Betablocker zeigt sich, dass signifikant seltener tödliche und nicht tödliche Schlaganfälle, kardiovaskuläre Ereignisse bzw. kardiovaskuläre Eingriffe vorkamen und sich die Gesamtmortalität unter Kalziumantagonisten signifikant reduzierte ebenso wie die Neuentstehung von Diabetes mellitus.
Referenz: Lancet 2005; 366: 895–906.

CASE-J (Candesartan Antihypertensive Survival Evaluation in Japan)
Ergebnis: Im Vergleich AT-1 Blocker – Kalziumantagonist reduziert Candesartan effektiv die Neuentstehung von Diabetes.
Referenz: Ogihara T, Hypertension 2008, 51:393-398

IDNT (Irbesatan Type II Diabetic Nephropathy Trial)
Ergebnis: Im Vergleich AT1-Blocker – Kalziumantagonist zeigt sich, das der AT-1 Blocker das Fortschreiten der Nierenerkrankung bei Typ II-Diabetikern effektiv reduziert.
Referenz: Lewis EJ et al, N Engl J Med 2001, 345:851-60

MAPHY (Metoprolol Atherosclerosis Prevention in Hypertension)
Ergebnis: Im Vergleich Betablocker – Diuretikum zeigt sich, das mit dem Betablocker Metoprolol die Zahl der kardialen Todesfälle deutlich reduziert wird.
Referenz: Olsson G et al, Am J Hypertension 1991; 4:151-8

Veronesi 2007
Ergebnis: Die Persistenz (Therapieverweildauer) war am höchsten bei Patienten, die mit Sartanen behandelt wurden (68,5%), gefolgt von ACE-Hemmern (64,5%), CCB (51,6%), Beta-Blockern (44,8%) und Diuretika (34,4%). Diese Unterschiede in der Therapieverweildauer waren bis auf die ACE-Hemmer deutlich signifikant.
Referenz: Veronesi M, Cicero AFG, Prandin MG, et al. A prospective evaluation of persistence on antihypertensive treatment with different antihypertensive drug in clinical practice. Vascular Health and Risk Management 2007:3(6) 999-1005.


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